mRNA的故事：如何一个曾经被解雇的想法在Covid疫苗比赛成为了领先的技术

一种NDOVER,质量。-世界最大的制药公司之一辉瑞(Pfizer)旗下的一个生产基地里，储存着一种普通的金属容器，许多人希望这种液体可以帮助结束Covid-19大流行。这个可以装进衣橱的容器没有什么特别之处，只是里面的东西有可能成为世界上第一个获得许可的新冠疫苗。

辉瑞公司，一个171岁的世界500强巨头，已就梦想一个数十亿美元的赌注。所以，有一个性情急躁，年轻的对手在剑桥仅有23英里，马萨诸塞Moderna的，一个10岁的生物技术公司与数十亿美元的市场估值，但没有获得批准的产品，与它自己的疫苗赛车前进。和很多钱 - 它的新蔓延的毒品制造工厂附近是在创造历史的希望快速剪辑雇佣工人。

在很多方面，这两家公司和它们的领导人完全不同。辉瑞与一家鲜为人知的德国生物技术公司BioNTech合作，在今年的大部分时间里都在努力控制预期。Moderna的一系列乐观的新闻稿几乎也带来了同样多的新闻，高管股票销售，以及为其科学研究提供的一系列引人注目的资金。

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每个都在比赛中众所周知。

但这两家公司的共同点可能大于它们的分歧：它们都依赖于一种基因技术，这种技术长期以来一直有着巨大的希望，但迄今为止遇到了生物障碍。它被称为合成信使RNA，这是一种天然物质的巧妙变体，可指导人体细胞内的蛋白质生产。它的前景在股市上挥动了数十亿美元，成就并威胁了科学事业，也激发了人们的希望，即它可能是一个突破，让社会在经历数月的恐惧后恢复正常。

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特朗普总统经常检查这两家公司的名字。辉瑞报道强劲但初步的数据周一，摩德纳预计很快也会跟进，看看它的数据。两家公司都希望这些初步结果将允许紧急部署他们的疫苗——数百万剂可能针对一线医务工作者和其他最有可能感染新冠病毒的人。

大约有一十几种实验疫苗但只有辉瑞和Moderna正在测试的这两种药物依赖于信使RNA。

几十年来，科学家们一直梦想着定制信使RNA或mRNA的无限可能。

研究人员理解它是人体数万亿细胞的食谱，但他们扩展菜单的努力是断断续续的。其概念是：通过对合成的mRNA进行精确的调整并向人体注射，人体内的任何细胞都可以转化为按需制药厂。

但是，将科学承诺转变为医学现实比许多人想象的要困难得多。尽管与传统疫苗制造相比，生产相对容易且快速，但没有一种mRNA疫苗或药物获得批准。

即使是现在，当摩德纳和辉瑞在关键的疫苗研究中对大约74000名志愿者进行疫苗测试时，许多专家质疑这项技术是否已经准备好进入黄金时间。

“我担心创新会以牺牲实用性为代价，”贝勒医学院(Baylor College of Medicine)国家热带医学院(National School of Tropical Medicine)院长、疫苗专家彼得·霍特兹(Peter Hotez)最近说。美国政府的操作超速程序该公司已经为摩德纳疫苗的开发提供了资金支持，并承诺如果成功的话，将购买辉瑞公司的疫苗。该公司“倾向于从未获得过许可证的技术平台。”

无论mRNA疫苗是否成功，它们从科学家眼中的一线希望到政府批准的边缘，都是一个个人毅力的故事，实验室里的灵光一现，高涨的期望，以及流入生物技术行业的前所未有的现金流。

这个故事始于三十年前，一位鲜为人知的科学家拒绝辞职。

B.在信使RNA成为一个价值数十亿美元的想法之前，它在科学上是一潭死水。而对于这个在mRNA上有重大发现的匈牙利出生的科学家来说，这是他的职业生涯的一个死胡同。

卡塔林·卡里科（Katalin Karikó）在20世纪90年代一直在收集拒绝书。她试图利用mRNA的力量对抗疾病的工作，对于政府拨款、企业资助，甚至对她自己的同事的支持来说，都太牵强了。

这一切在纸上都说得通。在自然界中，人体依靠数以百万计的微小蛋白质来维持自身的生命和健康，它使用信使rna来告诉细胞要制造哪些蛋白质。如果你能设计出自己的信使rna，从理论上讲，你就能劫持这一过程，并创造出任何你想要的蛋白质——预防感染的抗体，逆转罕见疾病的酶，或者修复受损心脏组织的生长剂。

1990，威斯康星大学的研究人员设法使其在小鼠工作. 卡里科想走得更远。

她知道，问题在于合成的RNA极易受到人体自然防御系统的攻击，这意味着它很可能在到达目标细胞之前就被破坏了。更糟糕的是，由此产生的生物大破坏可能会激发免疫反应，从而使该疗法对某些患者的健康构成威胁。

这是一个真正的障碍，现在可能仍然是，但Karikó相信她可以解决这个问题。很少有人像她一样有信心。

“每天晚上我都在工作：格兰特，格兰特，格兰特，”卡里科回忆道，她指的是她为获得资金所做的努力。“它总是回来不，不，不。”

1995年，在宾夕法尼亚大学任教6年后，Karikó被降职了。她已经走上了成为正教授的道路，但由于没有资金来支持她在mRNA上的工作，她的老板认为没有必要继续施压。

她又回到了科学研究院的底层。

“通常，在那个时候，人们只是说再见然后离开，因为这太可怕了，”卡里科说。

现在没有降职的适当时机，但1995年已经非常困难了。卡里科最近经历了癌症恐慌，她的丈夫被困在匈牙利解决签证问题。现在，她花了无数个小时的工作正在从指间溜走。

“我想去别的地方，或者做别的事情，”卡里科说。“我还认为也许我不够好，不够聪明。我试着想象：一切都在这里，我只需要做更好的实验。”

随着时间的推移，这些更好的实验走到了一起。经过10年的反复试验，Karikó和她在宾夕法尼亚大学的长期合作伙伴——德鲁·韦斯曼，一位拥有波士顿大学医学学位和博士学位的免疫学家——发现了一种治疗mRNA阿基里斯之踵的方法。

作为Karikó的许多授权拒绝指出的绊脚石是注射合成mRNA通常导致这种烦恼的免疫应答;身体感觉到了化学入侵者，并进行了战争。解决方案，Karikó和Weissman发现，是交换轮胎的生物等同物。

每一条mRNA链都由四个称为核苷的分子组成。但是，在它的改变，合成形式，其中一个组成部分，像一个错位的车轮上的一辆汽车，是摆脱一切的信号免疫系统。因此Karikó和Weissman只是将其细分为一个稍加调整的版本，创造出一种杂交mRNA，可以潜入细胞而不引起身体防御系统的警觉。

“这是一个重要发现，”诺伯特·帕迪，医学在宾夕法尼亚和频繁合作者的助理教授。“Karikó和韦斯曼想通了，如果合并修饰核苷为mRNA，可以一举两得。”

这一发现，在一系列的从2005年开始，根据雷达主要是飞行在第一篇科学论文中描述说韦斯曼，但它提供了赦免，以在该技术的瘦肉里谁一直保持信心mRNA的研究人员。它是发令枪的疫苗冲刺来。

尽管卡里科和魏斯曼的研究没有引起一些人的注意，但他们引起了两位关键科学家的注意——一位在美国，另一位在国外——他们后来将帮助建立Moderna和辉瑞未来的合作伙伴BioNTech。

德里克·罗西(Derrick Rossi)是土生土长的多伦多人，他支持枫叶队(Maple Leafs)，并在2005年读到了第一篇论文，当时他39岁，是斯坦福大学(Stanford University)干细胞生物学博士后。他不仅认为这是一个突破性的发现，现在他说Karikó和Weissman应该获得诺贝尔化学奖。

他说:“如果有一天有人问我选谁，我会把他们放在前面和中心位置。”“这一基本发现将用于帮助世界的药物。”

但是罗西在2007年作为哈佛医学院的一名新助理教授管理自己的实验室时，并没有考虑疫苗。

他想知道经过修饰的信使RNA是否是获得研究人员迫切想要的其他东西的关键：胚胎干细胞的新来源。

在生物炼金术的技艺，胚胎干细胞可以变成在体内任何类型的细胞。这给了他们治疗的条件，令人眼花缭乱，从帕金森氏病脊髓损伤的可能性。

但将这些细胞用于研究已经引发了一场道德风暴，因为它们是从废弃的胚胎中获取的。

罗西认为他或许能够避开这场争论。他将使用经过修饰的信使分子对成年细胞进行重新编程，使它们像胚胎干细胞一样发挥作用。

他在他的实验室询问了一个博士后的研究员探索这个想法。2009年，经过一年多的工作，将邮政编码挥动到显微镜。Rossi通过镜头窥视，看到了一些非凡的东西：一个充满他希望创造的细胞的板块。

Rossi兴奋地通知他的同事蒂莫西·斯普林斯，哈佛医学院和生物技术企业家的另一教授。认识到商业潜力，Springer联系了Robert Langer，Massachusetts理工学院的多产发明者和生物医学工程教授。

2010年5月下午，Rossi和Springer在剑桥的实验室访问了Langer。在两小时的会议和随后的日子里发生了什么事成为传奇的东西 - 以及自我瘀伤的争吵。

Langer是生物技术的高耸的人物和药物交付技术专家。至少400名药物和医疗设备公司已获得他的专利。他的办公室墙壁展示了他250名主要奖项中的许多奖项，包括查尔斯斯塔克·德珀奖，被认为是诺贝尔工程师奖。

当他听了罗西描述他使用经修饰mRNA，兰格回忆说，他认识的年轻教授已经发现了一些远比新颖的方式更大的创造干细胞。隐形基因，因此它可以潜入细胞产生蛋白具有应用的数量惊人，兰格认为，甚至可能挽救数百万人的生命。

“我觉得你可以做得多，”Langer召回告诉Rossi，指干细胞。“我认为你可以制作新的药物，新疫苗 - 一切。”

当兰格回到妻子身边时，他几乎无法抑制自己的兴奋。

“这可能是最成功的公司在历史上，”他记得告诉她，即使没有公司还存在。

三天后，罗西向旗舰企业的领导人做了另一次演讲。这家剑桥风险投资公司由自负的企业家努巴·阿费扬（Noubar Afeyan）创建并运营，已经创建了数十家生物技术初创公司。阿费扬的反应和兰格一样热烈，他在2015年《自然》杂志的一篇文章中说，罗西的创新“在瞬间引起了人们的兴趣”

几个月内，罗西、兰格、阿费扬和哈佛大学的另一位内科研究员成立了Moderna公司——一个结合了修饰和RNA的新词。

施普林格是第一个提供资金担保的投资者，罗西说。在2012年的Moderna新闻发布会上，Afeyan说，该公司“承诺将与30多年前最早的生物技术公司竞争——为制药库添加一个全新的药物类别。”

但是，尽管摩德纳公司的创始人每人都赚了数亿美元——甚至在该公司生产出一种产品之前——罗西的账户却充满了痛苦。在10月份接受《环球报》采访时，他指责兰格和阿费扬宣扬了一个屈尊俯就的神话，即在他们向他指出之前，他不了解自己发现的全部潜力。

“这完全是胡说八道，”罗西说，他于2014年结束了与摩德纳的关系。“我为他们感到尴尬。事实上，所有知情者都只是摇头。”

罗西说，他在他的介绍，以旗舰使用的幻灯片组提到他的发现可能导致新的药物。“这是Noubar已用于打开旗舰进入大公司的事情，他说，这完全是他的主意，”罗西说。

Moderna的主席Afeyan最近称赞罗西推动了宾夕法尼亚大学科学家的工作。但他说，这只会促使阿菲扬和兰格“提出一个问题，‘你能想出一种编码分子，帮助你在体内制造任何你想要的东西吗?’”

兰格对《STAT》和《环球报》表示，罗西“有了重要的发现”，但他几乎完全专注于“干细胞研究”。

D.尽管摩德纳诞生后发生了争吵，但其他科学家也认为信使RNA具有潜在的革命性。

在莱茵河左岸的德国美因茨，另一家新公司正在组建中，该公司由一个已婚的研究团队组成，他们也将看到这项技术的巨大潜力，尽管当时传染病疫苗并不在他们的名单之首。

乌格尔·萨欣土生土长，父亲在科隆的福特工厂找到一份工作后，他移居德国。他的妻子奥兹勒姆·蒂雷西（Özlem Türeci）在孩提时代跟随她的父亲，一名外科医生，在一家天主教医院巡诊。她和萨欣是1990年在萨尔兰一家医院工作的医生。

这对夫妇长期以来一直对免疫疗法感兴趣，免疫疗法利用免疫系统对抗癌症，并已成为近几十年来医学领域最激动人心的创新之一。特别是，他们被创造个性化疫苗的可能性所吸引，这种疫苗可以教会免疫系统消灭癌细胞。

他们都认为自己首先是科学家。但他们也是令人敬畏的企业家。在他们共同创立了另一家生物技术公司后，这对夫妇说服了投资该公司的双胞胎兄弟托马斯和安德烈亚斯·斯特伦格曼(Thomas和Andreas Strungmann)，成立了一家新公司，开发依赖于mRNA的癌症疫苗。

这就是BioNTech，另一个混合名字，源于生物制药新技术。它的美国总部在剑桥。Sahin是首席执行官Türeci是首席医疗官

“我们是信使RNA的领导者之一，但我们不认为自己是一个信使RNA公司，”Sahin说，他也是美因兹大学医学中心的教授。“我们认为自己是一家免疫治疗公司。”

和摩德娜一样，BioNTech也许可了宾夕法尼亚州科学家卡里科和她的合作者魏斯曼开发的技术，卡里科的工作长期被忽视。事实上，2013年，该公司聘请卡里科担任高级副总裁，以帮助监督其mRNA工作。

但在他们的早年，两个生物技术公司工作非常不同的方式。

2011年，摩德纳聘请了一位首席执行官，他将代表摩德纳对生物技术业务的鲁莽态度。

StéphaneBANCEL是生命科学的一个冉冉升起的明星，这是一个被称为商人的哈佛大学的化学工程师，而不是科学家。在34岁的时候，他于2007年成为法国诊断公司Biomérieux的首席执行官，但是在Afeyan之后四年后被遗弃到现代。

Moderna在2012年引起了轰动，当时该公司宣布已从风险投资家那里筹集了4000万美元，尽管该公司距离在人类身上进行科学试验还有多年时间。四个月后，英国制药巨头阿斯利康(AstraZeneca)同意向Moderna支付2.4亿美元，以获得数十种尚未存在的mRNA药物的专利权。

生物技术没有科学的出版物，以它的名字，也没有共享数据一丝一毫的公开。然而，它以某种方式说服投资者，其科研成果和专业知识是注定要改变世界的跨国制药企业。在Bancel的领导下，Moderna的将提高超过十亿的投资和合伙制基金在$未来五年。

Moderna的承诺——以及它之前筹集的20多亿美元2018年上市- 铰接在创造一个可以安全地过度给予的mRNA药物队列。但是，在幕后，公司的科学家们正在融入一个熟悉的问题。在动物研究中，其前导MRNA治疗的理想剂量触发危险的免疫反应 - Karikó在某些条件下从而改进了一个重大反向方法的类型 - 但较低的剂量已经证明过于薄弱以表现出任何益处。

Moderna酒店不得不支点。如果重复剂量mRNA的太毒在人类中进行测试，该公司将不得不依赖的东西，只需要一或两次注射，以显示效果。渐渐地，生物自封破坏者变成了疫苗的公司，将能拖就拖它的实验性药物，并大谈长期以来被认为是由制药业一个亏本场的潜力。

与此同时，生物技术公司经常表现得像反摩德纳的人，吸引的关注要少得多。

沙欣说，在某种程度上，这是有意为之。在最初的五年里，公司以沙欣所说的“潜艇模式”运作，不发布任何新闻稿，而是专注于科学研究，其中大部分都是在他的大学实验室里完成的。与Moderna不同的是，该公司从一开始就发表了自己的研究成果，其中包括在过去8年里发表的约150篇科学论文。

2013年，该公司开始披露其转型癌症治疗的雄心，并很快宣布与主要制药商建立一系列合作伙伴关系。BioNTech有13种化合物正在进行各种疾病的临床试验，但和Moderna一样，尚未获得批准。

当BioNTech公共去年十月去了，它提出了1.5亿$，并以$ 3.4十亿市值关闭 - 小于Moderna酒店的一半，当它在2018年上市。

尽管担任首席执行官，萨欣在很大程度上仍保持着学术氛围。他仍然使用他的大学电子邮件地址，从家里骑着一辆20年前的山地自行车到办公室，因为他没有驾驶执照。

然后，去年年底，世界变化。

S.12月30日午夜前，马萨诸塞州非营利组织国际传染病协会在网上发布了一份令人震惊的报告。在中国中部拥有1100多万人口的城市武汉，许多人被诊断为“不明原因肺炎”

中国研究人员很快确定了41名患有该病的住院患者。大多数人参观了武汉华南海鲜市场。小贩们在拥挤的摊位上出售活的野生动物，从竹鼠到鸵鸟。这引起了人们的担忧，即病毒可能从动物（可能是蝙蝠）传播到人类。

在从患者身上分离出病毒后，中国科学家于1月10日在网上公布了其基因序列。由于使用信使RNA的公司不需要病毒本身来制造疫苗，只需要一台计算机来告诉科学家要将哪些化学物质组合在一起以及顺序，Moderna、BioNTech和其他公司的研究人员开始工作。

大流行迫在眉睫。这些公司对疫苗的关注是非常偶然的。

Moderna和BioNTech各自设计了一个微小的基因密码片段，可以部署到细胞中刺激冠状病毒免疫反应。这两种疫苗的化学结构、物质的制造方式以及将mRNA导入细胞的方式都有所不同。两种疫苗都需要间隔几周注射两次。

生物技术公司正在与其他几十个采用不同疫苗制造方法的团体竞争，包括传统的、更耗时的使用灭活病毒产生免疫反应的方法。

Moderna的是特别好，定位为这一刻。

基因密码公布42天后，Moderna的首席执行官Bancel在2月24日的手机上打开了一封电子邮件，并微笑着向《环球报》回忆。突然出现了一张照片，照片上的盒子被放在诺伍德工厂的冷藏卡车里，运往马里兰州贝塞斯达的美国国家过敏和传染病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases)。这个包裹里有几百瓶疫苗，每瓶都装有实验疫苗。

Moderna是第一家交付可能用于临床试验的疫苗的制药商。很快，该公司的疫苗成为第一个在人体上进行试验的小型早期试验。7月28日，它成为第一家开始接受后期试验的公司，这反映出该公司对媒体报道的接受程度。

在摩德纳后期试验中，第一个得到注射的志愿者是位于佐治亚州萨凡纳的CNN分支机构的一名电视主持人，此举引起了竞争对手疫苗制造商的不满。

除了这些成就外，摩德纳还一再引起争议。

5月18日，Modgea发布了一款新闻稿，宣传了“积极的临时临床数据”。该公司表示，其疫苗在早期研究中的前八个志愿者中产生中和抗体，是一种微小的样品。

但Moderna酒店没有提供任何备份数据因此，很难评估结果有多令人鼓舞。尽管如此，Moderna的股价当天还是上涨了20%。

一些顶级现代高管也吸引了批评出售价值数百万美元的股票包括Bancel以及该公司的首席医疗官，塔克斯.

此外，一些批评人士说，政府已经给了摩德纳一笔甜心交易，为开发疫苗提供资金，并承诺购买至少1亿剂疫苗，全部费用为24.8亿美元。

这工程以大约$ 25的剂量，这Moderna的确认包括了盈利。

相比之下，政府已向约翰逊和约翰逊承诺制造，并提供至少1亿剂的疫苗，它使用不同的技术而不是mRNA。但J＆J与Beth Israel Deaconess Medical Center的病毒学和疫苗研究中心合作，也在一个后期的审判中，承诺不会在大流行期间赢得疫苗的销售。

在德国，BioNTech的负责人沙欣说，《柳叶刀》(Lancet)今年1月发表的一篇关于武汉疫情的文章，让他受到了启发。武汉是一个国际中心。

他说:“我们知道这将成为一场大流行。”

第二天，他会见了他的领导团队。

沙欣回忆说:“我告诉他们，我们必须应对即将到来的德国大流行。”

他还意识到他需要一个强大的合作伙伴来制造疫苗和辉瑞的思想。这两家公司在一起工作，试图开发mRNA流感疫苗。三月，他叫辉瑞的顶级疫苗专家，凯瑟琳·詹森.

“我问她辉瑞是否有兴趣与我们合作，她没有任何讨论就说，‘是的，我们很乐意这样做，’”萨欣回忆道。

辉瑞公司病毒疫苗首席科学官菲利普·多米策（Philip Dormitzer）表示，作为一家拥有多种疫苗产品的疫苗公司，研发冠状病毒疫苗“非常符合辉瑞公司的要求”

辉瑞在马萨诸塞州拥有约2400名员工，其中包括其Andover工厂的约1400名员工。Andover工厂是这家总部位于纽约的美国公司生产疫苗的三家工厂之一。

辉瑞通过与BioNTech的合作，并未从政府收取任何预付款。相反，如果疫苗获得批准，联邦政府将为至少1亿剂疫苗支付合作伙伴19.5亿美元。

辉瑞首席执行官阿尔伯特·博拉（Albert Bourla）在该公司工作了25年后晋升，他在9月接受《面向全国》采访时表示，如果辉瑞生物技术疫苗失败，他的公司将承担财务损失。他说，辉瑞公司选择不预先接受政府资金，以保护这家制药巨头不受政治影响。

“我想把我们的科学家从任何官僚机构中解放出来，”他说。“当你从某人那里得到钱时，总是附带条件的。”

自新冠疫情爆发以来，辉瑞的高管们出售的股票也比Moderna少得多。

BioNTech高管都没有卖出任何股份自公司上市，去年去了，根据美国证券交易委员会的记录。尽管如此，BioNTech和Moderna的飙升的股价也都取得沙欣和Bancel亿万富翁，根据福布斯。

一些专家担心第一种疫苗会如此迅速地注射到数亿人身上。

费城儿童医院传染病专家、疫苗权威保罗·奥菲特（Paul Offit）说：“这种新型蝙蝠冠状病毒引起了所有这些奇怪的临床和病理变化，你将用所有这些你没有经验的疫苗来应对这些变化。”。

其他几家制药公司也开发了针对冠状病毒的实验性mRNA疫苗，但进展不那么快，包括另一家德国生物技术公司CureVac，以及与法国疫苗巨头赛诺菲巴斯德(Sanofi Pasteur)合作的Translate Bio。

辉瑞开始了它的后期试验7月27日 - 在同一天Moderna的 - 与第一志愿在罗切斯特大学接受注射。它宣布其有希望的早期结果从周一，希望审判有足够的数据，本月寻求至少一些高危人群的疫苗应急使用授权。

摩德纳可能不会落后太多。该公司发言人雷·乔丹（Ray Jordan）周一表示，高管们怀疑辉瑞将在Moderna之前发布一些初步的后期试验数据，部分原因是竞争对手疫苗的剂量安排。辉瑞公司的疫苗接受者相隔三周注射两剂，而摩德纳公司的疫苗接受者相隔四周注射两剂。

他以宽宏大量的口吻将辉瑞的消息描述为“mRNA医学的重要一步”

乔丹说：“我们已经说过，世界需要不止一种新冠病毒-19疫苗。”。“我们仍在正轨上。”

《环球报》工作人员马克·阿森诺特为本报告撰稿。